课题介绍
一 开创性、延续性课题
1、p38信号通路
炎症反应在众多疾病的发生发展中,扮演了重要的角色,炎-癌互作是癌症发生的重要环节,因此炎症反应的机制研究是诸多疾病治疗的第一步。在炎症信号的传导过程中,p38信号通路发挥着重要作用。它在进化上高度保守,它的调控与阿尔茨海默病、心肌细胞肥大、风湿性关节炎、慢性肠炎有紧密联系,并且参与到了细胞生长、分化、衰老和死亡的调控,影响癌症的发生和发展。p38是重要的药物研究靶点,其抑制剂具有极大的临床治疗潜能。作为p38信号通路的发现者之一(1994, Science),韩家淮教授带领其实验室逐步解析了p38信号通路的核心部分,其实验室在该领域一直处于国际领先地位,自1993年起,已发表p38相关论文100多篇,为全世界同领域最多。
2、细胞死亡
A. 程序性细胞坏死 (Necroptosis)

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细胞死亡的机制研究一直是一个很热门的研究方向。很长时间里,细胞坏死被认为是被动的、不受调控的死亡方式。随着2009年韩家淮教授和其他实验室分别独立鉴定出蛋白激酶RIP3能将肿瘤坏死因子诱导的细胞凋亡转换为细胞坏死,细胞坏死也逐渐被证实是主动的、受调控的一种死亡方式(2009,Science),并被称为“程序性细胞坏死”。随后,韩家淮教授对程序性细胞的调控机制和病理生理学意义进行了深入的系统性研究,揭示了若干重要的调控环节,证明了程序性坏死对动脉粥样硬化病灶的发展和在抑制病毒复制方面的重要作用(2011,Nat Immunol;2013,Cell Res;2013,Cell Rep;2014,Cell Res;2015,Nat Cell Biol;2015,Cell Host Microbe)。基于程序性细胞坏死在病理过程中的重要作用,RIP3等介导程序性细胞坏死的关键分子受到了越来越多的关注并且成为潜在的药物研发的重要靶点。

共聚焦显微镜拍摄小鼠成纤维细胞系L929在肿瘤坏死因子刺激下发生细胞坏死的动态过程。

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L929 WT在HSV刺激下发生坏死,限制病毒的进一步增殖;而RIP3 KO细胞中则没有坏死发生。
B. 细胞焦亡 (Pyroptosis)

免疫系统是人类赖以生存的防御系统,免疫细胞是机体清除病原菌的关键性武器。病原菌入侵免疫细胞后,会引起免疫细胞的炎性坏死——细胞焦亡。细胞焦亡由炎性蛋白酶介导,是机体的重要免疫防御反应,在机体清除病原感染和内源危险信号中发挥重要作用。近期韩家淮教授利用定量质谱技术(2015,Nat Methods),通过分析NLRP3免疫共沉淀复合体,鉴定出了炎症小体中的另一关键组成蛋白Gasdermin D(2015,Cell Res),增进了人们对病原体感染过程中机体免疫系统防御机制的认识。该成果同其他实验室独立发表的工作共同入选2015年度“中国生命科学领域十大进展”。

二、探索性课题

除了将上述的我们的开创性和延续性工作进行更深入的机制研究和生理病理意义的探究,我们课题组不拘泥于现有课题,仍在开拓新的领域,争取做出更多的原创性、开创性工作。

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